اولین عکس العمل امام(ع) درباره پذيرش ولایت عهدی، مخالفت با سفر به خراسان بود كه سرانجام با اجبار، به اين سفر رضایت دادند. افزون بر این، امام(ع) در اين سفر هیچ کدام از افراد خانواده اش را به همراه نبرد و این خود دلیل روشنی بود بر اين كه این مسافرت آینده روشنی ندارد. در مرو نيز با اصرار فراوان مأمون و تهديد به قتل، ولایت‌ عهدی را پذیرفتند با اين شرط كه هیچ‌ گونه مداخله ‌ای در امور سیاسی و جاری نداشته باشند. در واقع امام(ع) با اين شرط نمی خواست مسوولیت وضع موجود و کارهایی که از طرف حکومت اعمال می شود را بر عهده بگیرد.

هدف مأمون از طرح مسأله‌ ولايت عهدی، پذيرش مشروعیت خلافت بنی عباس از جانب امام رضا(ع) بود كه خود امتیاز بزرگی برای عباسيان محسوب می شد. از بين رفتن دشمنی دیرینه‌ بین دو خاندان، كنترل فعالیّت های امام رضا(ع)، كاسته شدن مقام و منزلت امام(ع) نزد طرفدارانش و جدايي امام هشتم از شیعیان واقعی از ديگر اهداف مأمون در طرح مسأله‌ ولايت عهدی امام رضا(ع) بود.

بصره دروازه عراق و در آن زمان يكي از دروازه هاي مهم اسلام بود. بعد از گسترش اسلام، راه يابي بسياري از مكتب ها و مذاهب مختلف به كانون اسلام از بصره بود از اینرو امام علی(ع) طی نامه ای به ابن عباس نوشتند: «بصره محل نزول شيطان و كشتزار فتنه هاست». کم کم فرق مختلف و مكتب هاي گوناگون آنجا را پايگاه فعاليت خود قرار دادند و لذا امام رضا(ع) براي خاموش كردن آتش فتنه با استفاده از يك فرصت كوتاه به بصره آمد و با اقوام و گروه هاي مختلف به بحث و گفت و گو نشست.

تقريبا تمام علمای شيعه و عده بسیاری از علمای اهل سنت عقیده دارند که آن امام مسموم و شهید شده اند. مورخین و دانشمندانی از اهل سنت وجود دارند که منكر «مرگ طبيعى» امام(ع) بوده و يا لااقل «مسموميت» وى را قولى مرجوح دانسته اند. بعضی از علمای اهل سنّت با پذیرش اصل این موضوع، به دلایلی آن را منتسب به «مأمون» نمی دانند. نویسندگان دیگری نیز از اهل سنت وجود دارند که با پذیرش اینکه حضرت رضا(ع) به مرگ طبیعی از دنیا رحلت نکرده اند و با تصریح به این نکته که این پیشامد در زمان خلافت مأمون اتفاق افتاده، با «شک و تردید» این خلیفه عباسی را قاتل امام معرفی می کنند. بیانات دیگری نیز در منابع حدیثی و تاریخی اهل سنّت وجود دارد که «به صراحت» به «مسمومیت» امام رضا(ع) توسط «مأمون» اشاره می کنند.
از آن گذشته اختلافات داخلی بنی عباس و شورش آنها در بغداد علیه مأمون، انگیزه کافی را به مأمون برای چنین کاری می داده است. مأمون در حالی حضرت رضا(ع) را مسموم کرد که از خراسان به طرف بغداد می رفت و مرتب اوضاع بغداد را به او گزارش می دادند. به او گزارش دادند که بغداد قيام کرده، او ديد که حضرت رضا(ع) را نمی تواند عزل کند و اگر با اين وضع آشفته بخواهد وارد بغداد شود بسيار مشکل است. برای اينکه زمينه رفتن به آنجا را فراهم کند و به بنی عباس بگويد کار تمام شد، حضرت را مسموم کرد.